药品生产准入制度是指有关国家和政府准许公民和法人进入医药市场，从事药品生产活动的条件和程序规则的各种制度、规范的总称。
1、我国的药品生产准入制度概况
根据我国《行政许可法》、《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品生产监督管理办法》等法律法规，我国目前已建立了非常典型的许可模式的药品生产准入制度，对我国药品生产进行监管，从生产源头保障药品质量。我国的药品生产准入制度有其特点。
1.1 药品生产资格的获得必须具备“两证一照”
在我国在我国,药品生产企业经过有关部门批准才能设立,进入市场从事药品生产经营活动必须经过三道法律程序:一是行政许可程序,药品生产企业申请者必须获得药品监督管理部门的生产许可,获得“药品生产许可证”,这就是通常所说的药品生产许可证制度。省级药品监督管理部门在收到企业完整申办资料以后,进行资质审查,并作出是否同意筹建的决定,验收合格的,发给“药品生产许可证”,抄报国家食品药品监督管理局备案。“药品生产许可证”是药品生产企业有权生产药品的资格证明,有效期5年。“药品生产许可证”实行年检制度,由省级药品监督管理局组织年检工作,到期重新审查发证。二是工商注册登记程序,即设立企业或直接进入市场从事经营活动必须到工商行政部门办理注册登记,取得营业执照。三是行政确认程序,新建企业还应在取得药品批准文号之后限期通过药品监管部门的《药品生产质量管理规范》(GMP)认证,获得 GMP 证书之后才能使药品监管部门承认自己生产药品的行为已经符合法律规定的标准,即GMP认证制度[1]。
依据我国《药品管理法》制定的《药品生产质量管理规范认证管理办法》(简称《药品GMP认证办法》)规定,国家食品药品监督管理局药品认证中心主管全国药品GMP认证工作。负责药品GMP的制定、修订以及药品GMP检查评定标准的制定、修订工作;负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作;负责进口药品GMP认证和国际药品贸易中药品GMP互认工作。各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责本辖区药品生产企业药品GMP申报资料的初审及日常监督管理工作。
1.2 企业的生产许可与药品的上市许可紧密结合
我国对药品生产企业资质管理实行“两证一照”的
管理制度。企业在依法取得药品生产许可证、工商营业执照和药品生产GMP证书后,才具备生产资质。我国在药品的注册审批过程中必须进行生产现场核查。新药经国家食品药品监督管理局审评符合规定的,发给新药证书。具备药品生产许可证和该药品相应生产条件的,发给药品批准文号。根据2001年修订的《药品管理法》,生产新药或者已有国家标准的药品,须经国务院药品监督管理部门批准,并发给药品批准文号;但是,生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。药品生产企业在取得药品批准文号后,方可生产该药品。仿制药的注册申请只有药品生产企业才能提出。
2、 一些发达国家和有关国际联盟的药品生产准入制度
2.1 美国:实行药品生产企业登记注册制
2.1.1 美国的生产准入通过药品审评实现
美国药品法对药品生产准入的控制主要是通过新药审评(new drug application,NDA)和仿制药审评(abbreviatiated new drug application,ANDA)的结果来实现的。美国《食品、药品和化妆品法案》(FDCA)规定,制药企业经过食品和药品管理局(FDA)药品审评与研究中心(CDER)注册即可建立,无需行政审批,但是企业生产药品的行为却受到准入控制,企业必须使自己生产的药品通过CDER的NDA或ANDA审评才能使生产行为合法化,NDA和ANDA程序均包括对企业生产现场进行 GMP 考核的内容[2]。也就是说,GMP检查是药品审评制度的一部分。通过注册,FDA 掌握并公开了制药企业的基本情况,便于对其进行有效的管理与监督,保护了消费者和其他市场主体的利益;通过药品审评,上市药品的质量得以保证。
2.1.2 美国对药品生产进行动态的GMP管理
美国药品生产企业的管理工作由FDA的监督管理办公室和药品审评与研究中心负责。药品监督办公室负责药品生产企业的监督工作,药品审评与研究中心负责药品生产企业的现场检查。真正从事药品GMP监督检查的是分布在全国各地的FDA分支机构。现场GMP检查从新药注册开始,当FDA接到NDA或ANDA后,由FDA进行现场GMP检查。除了注册审批过程中的GMP检查,美国药品生产企业每半年应向FDA呈报变更的产品目录,每年必须到FDA重新注册[1]。对药厂监督主要是检查药厂的生产活动是否处于控制状态,即药厂应有一套符合食品、药品和化妆品法及现行药品生产管理规范要求的管理办法并遵照执行。地区所根据过去监督情况或举报和返工记录等情况,执行监督计划。一般情况下,制药企业每两年受检1次,检查分为全面检查和简易检查,其中对每个生产企业的全面检查一般每3~4年进行1次。检查重点是查制度、查执行、查效果。
向美国出口药品的外国药厂虽不对其提出注册要求,但必须接受监督检查并报送产品目录,进口产品目录供海关验关时使用。FDA会对每个向美国出口药品的外国药品生产企业进行定期GMP检查,检查采取与本国生产企业相同的标准和方式。
2.2 日本:实行生产许可证制度并推行国际互认制度
在日本,有关医药品的审查分为两种,即承认和许可。承认是针对每一个药品而言的。日本厚生劳动省根据医药品生产单位提交的有关医药品报批的申请内容和资料,对申请品种的物质性质、有效性和安全性等进行调查,并对该医药品的名称、成分、重量、用法、功效、效果和副作用进行审查。通过审查的药品即获得承认。许可是对申请者是否真正有能力制造药品进行审查。如果医药品生产单位被判定有能力制造药品即可获得许可。
日本药品生产企业的管理工作由日本厚生劳动省的医药食品局及地方药品监督管理机构负责。日本每家工厂必须从厚生劳动省的地方部门获得生产许可,而每个药品则必须从厚生劳动省的中央部门获得上市承认许可。2002年生效的《药品生产质量管理规范》(GMP)用于指导药品整个生产过程的管理和质量控制。在日本生产药品的企业必须获得许可证,生产的每个药品都必须在经过评审的基础上获得批准,并且确认具备生产的能力与条件后,才能被授予许可证。日本对进口药品要求严格遵守日本《药事法》。日本厚生劳动省不像FDA那样检查国外药厂,而是对进口药品要求符合日本GMP[1]。 [page]
日本于1974年制定GMP,1976年4月1日起实施;1988年7月制定原料药GMP,于1990年1月实施。日本于1993年开始推行国际GMP,对国际进出口药品要求遵循国家之间相互承认的GMP。已经与WHO的GMP实现了互认,与欧盟达成了互认的协议,并与美国和加拿大进行相关谈判。
2.3 欧盟:实行药品生产许可人和上市许可人分离的准入制度
欧盟实行的是药品“上市许可人(marketing authorization holder,MAH)”和“生产许可人(production license holder)”相分离的药品市场准入制度。上市许可证是发给药品上市申请人(marketing authorization application,MAA) 的,上市许可人可以将产品委托不同的生产商生产,生产的地点也可以在不同的企业。在上市许可制度下,获得药品上市许可的单位可以将产品委托给任何一家达到GMP标准的生产企业进行生产。而药品的质量、不良反应、召回等一切责任都由拥有产品上市权的单位负责,被委托的生产者只对生产负责。药品的安全、有效和质量可控均由上市许可人对公众负责,药品的生产许可人和销售许可人对药品的上市许可人负责[3]。
在荷兰,一种用于人或动物的药物在上市销售之前必须获得荷兰卫生部下属的药品评估委员会颁发的销售许可。委员会同时确定该药品的药性、包装说明以及该药是处方药还是非处方药。新药初次获得的销售许可只有5年有效期,到期后需重新审核。第二次获得的销售许可长期有效。在初次获得上市许可后,制药商必须每半年向药品评估委员会递交一份该药的安全报告。两年后,安全报告改为一年一报;重获销售许可后,改为3年一报。如被发现隐瞒问题,制药商将受到卫生部惩处,甚至被吊销销售许可[4]。
法国的医药监管由国家健康制品卫生安全局全权负责,该机构成立于1999年3月,与其前身法国医药管理局相比,职责从管理医药扩展到管理与健康相关的所有产品,其中包括药物、制药材料、生物制品以及美容产品等。法国所有医药制品必须得到这家机构的药品上市委员会颁发的“AMM上市许可证”[4]。 3、 国内外药品生产准入制度的比较及我国存在的问题
3.1 生产许可与药品上市许可捆绑构成新药成果产业化障碍 国内外药品生产准入制度的差异主要体现在药品行政许可法律建设方面。西方主要国家普遍有药品上市许可人制度和生产许可人制度之分,一般将药品上市许可颁发给医药企业集团总部或科研单位,而将药品生产许可发给具体制药工厂。我国现行药品行政许可模式在这方面与发达国家有本质的区别。我国实行批准文号制度,将药品的上市许可与企业的生产许可捆绑在一起。我国药监部门首先代表国家对提出生产申请的法人进行多方面的审核,然后授予生产许可。同时我国对上市的新药及仿制药品执行严格的技术评审及行政审批,只有取得批准文号的药品方可生产与销售,并且药品批准文号只能发给持有“药品生产许可证”并具备生产条件的生产企业。新药证书获得者如果不是药品生产企业,要么自己投资建厂,要么就必须技术转让,否则无法获得药品批准文号,不能进行生产。这就对药品技术转让体系和药品委托生产等构成了障碍,对药品法律责任的追究、药品监管模式等也产生很大影响。
3.2 许可证制度与 GMP 认证并存形成了药品生产准入的不合理障碍
许可证制度和 GMP 认证的并存客观上对制药企业形成了障碍,造成了生产准入制度在制度设计上的不合理。《药品管理法》规定的开办药品生产企业的条件也就是许可证审查的标准,主要包括两方面的内容:一是审查拟开办的药品生产企业是否符合药品行业发展规划和产业政策;二是审查企业是否具备保证药品生产质量的硬件和软件,即企业是否具有药学技术人员和技术工人、相适应的厂房设施环境、检验机构人员及仪器和保证质量的规章制度等。但是,GMP规范完全可以涵盖上述几项条件,只不过许可证验收是在非生产运行条件下进行的静态 GMP 检查,相比之下,动态的 GMP 认证更具有说服力。可见,生产许可证的验收标准低于 GMP 认证的通过标准,而后者完全可以取代前者,除行业发展规划和产业政策审查外,许可证制度意义不大。
而且从程序上来看,新建企业通过许可证验收审查后,还须申请药品批准文号,获得批准文号之后才可申请 GMP 认证,从申请认证到通过认证还需等待近 7 个月的时间才可正式获得准入资格。GMP认证的时间后于许可证验收,此种程序安排造成了准入程序的复杂和重复,加重了企业负担,易导致产品上市的时间被耽搁,延长企业投资回报期,忽视了企业的微观经济效益,从而影响了医药投资者的积极性,不利于医药经济的稳定和持续发展。
3.3 我国药品GMP认证的强制性法律性质不够清晰
GMP 认证是针对医药企业进行的企业质量体系的强制性认证,企业必须通过认证才能正式获得药品生产经营的准入资格。我国《药品管理法实施条例》确认了 GMP 认证是药品生产准入制度的组成部分。但是《药品管理法》的有关表述却不够清晰,并没有显示出 GMP 认证的强制性。《药品管理法》第九条第一款规定:“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证;对认证合格的,发给认证证书。”上述法律条款中的“必须”表明企业有遵守 GMP 的
法定义务,但是没有规定企业申请 GMP 认证、通过 GMP 认证和取得 GMP 证书的义务。因此难以辨别该款规定是任意性法律规则还是强制性法律规则。对药品监管部门的 GMP 认证授权也不是以强制性法律规则的形式出现的。因此,可以认为《药品管理法》并没有对 GMP 认证的强制性作出明确规定。
按照《立法法》的规定,同一效力层级的立法性文件之间,特别规定与一般规定不一致的,适用特别规定,特殊法没有规定的,而一般法有规定的,应适用一般法的规定。由于《药品管理法》没有明确GMP认证为强制性的,但我国《
产品质量法》规定对企业质量体系的认证属于自愿性认证,所以可以推论GMP 认证不应属于强制性认证。虽然《实施条例》明确了 GMP 认证的强制性,但《实施条例》仅是效力低于法律的行政法规,GMP 认证的强制性并不是在法律上予以明确的,这就造成了药品监管部门强令企业通过 GMP 认证,将通过GMP认证作为药品生产准入制度重要组成部分的
行政行为缺乏明确的法律依据。 4、 完善我国药品生产准入制度的建议 [page]
4.1 减少生产许可与药品上市许可的捆绑,逐步以药品上市许可证代替批准文号
药品上市许可证的持有人应当是包括药品研究企业、商业企业在内的能够承担法律责任的机构,而不仅仅局限于生产企业,这样可使药品上市许可与生产企业不再捆绑。上市许可人范围应扩大,但是要求应当提高,包括对其资产、技术、人员等多方面进行考核审批,并应当禁止个人申请获得药品上市许可证。由于我国很多医药生产企业尚不具备新药研究实力,可以吸引医药行业以外的大型企业集团投资新药研发,而药品上市许可则可以提供其足够的利益驱动。而药品上市许可的转让则可以采取备案管理,并向社会公告。 4.2 减少对药品技术转让和委托加工的过多限制,逐步建立药品上市许可人制度
目前在我国药品批准文号制度下,药品的技术转让和委托生产存在较多限制。新药证书获得者如果不具备生产条件,就必须将新药证书转让,由受让者申请批准文号,否则必须自己开办生产企业。在药品委托加工中,委托方必须是取得该药品批准文号的药品生产企业;药品委托加工的受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP证书的药品生产企业。对药品生产委托方的限制不利于我国新药成果的产业化转移。因为技术转让与委托生产属于企业自主的商业行为,不应当受到药品监督管理部门的过多制约。
在上市许可人制度下,上市许可代表了药品技术的所有权,上市许可人对其所有权或使用权拥有充分的选择余地,不需要受到药品监督管理部门的过多制约,从而使药品研究开发者有足够的利益驱动进行创新研究。在药品技术转让体系中,新药和仿制药的转让权限应有所区别,这样可以保障实现技术的效益最大化和生产厂家数量的控制。同样,委托生产作为企业之间的合同行为,也不会受到过多行政制约。药品研究企业或商业企业可以拥有自己的产品,并选择合适的生产企业进行生产。这就有效降低了工业
固定资产投入,并且加快了科技成果转化过程,对合同生产、授权生产、委托加工、外包等生产合作模式提供了有利的体制环境。 4.3 保留企业生产资格预审,在企业通过GMP认证后颁发生产许可证
美国、我国台湾地区对药品生产企业设立实施登记注册制度,通过GMP认证就意味着获得药品生产许可。相比之下,我国内地的生产许可证制度、药品注册审批制度和企业或车间 GMP 认证制度相互孤立,内容重复。现有企业的 GMP 改造完成之后,我国应及时修改《药品管理法》,改革药品生产许可证制度,实行企业登记注册,把 GMP 认证融入药品审评程序之中,实行产品品种 GMP 认证,即新建企业申请新药注册并通过其中的 GMP 认证后才能生产,已建企业如果申请新药或仿制药注册,就必须再次接受 GMP 检查(GMP 检查的力度根据企业接受的检查次数和遵守 GMP 的表现而定),这样既达到了严格市场准入的目的,又加强了对企业 GMP 认证后的监督管理。
4.4 修改《药品管理法》,明确 GMP 认证的强制性
只有在法律上清楚地表明 GMP 认证是企业必须通过的政府部门的强制性认证,才能认为GMP 认证是药品生产准入法律制度的组成部分,才能把普遍适用性、规范性和强制性等法律固有的品性赋予 GMP 认证制度,从而更有效地发挥 GMP 认证规制市场主体的作用。强制 GMP 认证涉及药品生产者的重大利益,药品监管部门作为执法者,如果其认证行为所依据的不是法律,而仅是效力层次低一级的行政法规,将会在执法过程中陷入被动。因此,应把《实施条例》中关于 GMP 强制认证的内容上升到法律的高度,修改现行《药品管理法》中含义模糊的用语,加以明确 GMP 认证的强制性。
